Đặc vụ DSO Leon S. Kennedy đang thực hiện nhiệm vụ giải cứu Tiến sĩ Antonio Taylor khỏi những kẻ bắt cóc thì một người phụ nữ bí ẩn ngăn cản sự truy đuổi của anh ta. Trong khi đó, đặc vụ BSAA Chris Redfield đang điều tra một đợt bùng phát thây ma ở San Francisco, nơi không thể xác định được nguyên nhân lây nhiễm. Điểm chung duy nhất của các nạn nhân là gần đây họ đều đã đến đảo Alcatraz. Lần theo manh mối đó, Chris và nhóm của anh tiến đến hòn đảo, nơi một nỗi kinh hoàng mới đang chờ đợi họ.
